Wie der Hinweis auf die Ausnahme wegen Endungen in -a oder -e schon andeutet, lässt sich ansatzweise eine Regel formulieren, die Stammbildung in Indo-Europäischen Sprachen betreffend. Ob für Flüsse ein eigenständiges Ableitungsmorphem existiert, bzw. ob viele der bezeichneten Flüsse einer Alt-Europäischen Hydronomie wie der Hans Krahes entspringen, die widerum von Harald Bichlmeier mehrfach kritisiert wurde, sei dahingestellt.
Wie auch bei die Bäume bspw. Erle, Eiche, Buche, Tanne, Fichte, Pinie, etc. deskriptive Wortstämme einundieselbe Ableitung erhalten, verhalten sich Flussnamen regelmäßig in ähnlicher Weise. Es deutet einiges darauf hin, dass nicht nur -e sondern -el(e) entscheidend für Flüsse war, was sich bei 'die Elbe' so gar im Wortstamm niederzuschlagen scheint, vgl. weiters Mosel, Weichsel (latinisiert Vistula), Saale. Die Donau, Lateinisch Danube stimmt denn auch mit der Elbe hinsichtlich der Ableitung überein, wobei auch Slavisch -ova naheliegt, vgl. Moldova, Moldau, während das Vorderglied mit 'der Don' verglichen wird. (zur Elbe siehe [Bichlmeier, Blazek, Elbe - zu den Quellen eines Hydronyms](Elbe - zu den Quellen eines Hydronyms)).
Da passt es auch, dass Schutzpatronin der Quellflüsse weiblich sein mögen, wie die Sequana der Seine zugeschrieben wurde (s. *seik^(w)- "to pour"; PS: anders die [die Antwort oben von @Splattne] bzgl. Aenus u.s.w.).
Für Flüsse, deren Namen Lehnworte sind, bspw. für den Amazonas kann das natürlich nicht gelten. Auch der Rhein ist vermutlich aus einer keltischen Sprache entlehnt, die dort vor den Germanen heimisch war und wohl eigentlich das Quellgebiet bezeichnete (s. Wikipedia, dort "brook"). Gerade bei Grenzflüssen ist eine bilinguale Herleitung naheliegend, vgl. die Oder, Obersorbisch "Wódra", d. h. Wasser, bei Ptolomey aber noch "Συήβος" (Suebos; Latin Suevus), was nicht unähnlich der Herleitung zur Vistula von "*u̯eis-" (s. Wikipedia) aber offensichtlich mit dem Volksstamm der Suebi in Zusammenhang gebracht wurde.
Für den Rhein wie auch andere Lehnworte wird die übliche Frage nach einer Regel für den Genus eingedeutschter Worte nicht generell zu beantworten sein (vgl. der/die/das Joghurt). Der Rhein reimt sich mit der Schein, der Verein, der Wein, der Main, daran wird es wohl liegen.